NOVÉ POHLEDY NA LÉČBU HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT
Nádorová onemocnění krvetvorby (hematologické malignity) se od zhoubných
solidních nádorů liší v několika směrech. Je to především systémová povaha
onemocnění, relativně časté postižení mladších věkových kategorií a lepší
odpověd' na protinádorovou léčbu. Již koncem 20. století byly zaznamenány velmi
příznivé léčebné výsledky, kterých bylo dosaženo racionálnějším použitím
protinádorové chemoterapie a její kombinací s dalšími metodami protinádorové
léčby (tzv. multimodální léčba). Svým podílem přispělo i zavedení transplantací
kostní dřeně (hematopoetických kmenových buněk), a to jak autologních, tak
alogenních. Komplexní podpůrná léčba umožnila účinněji využít protinádorovou
chemoterapii i širší aplikace transplantací, neboť obě tyto léčebné modality
jsou pravidelně provázeny závažnými nežádoucími účinky, kterým může komplexní
podpůrná léčba čelit. Na přelomu století se začaly objevovat nové léky, které
přinesly další zlepšení prognózy u nemocných s hematologickými malignitami7/.
Kromě toho i klasické způsoby léčby doznaly určité modifikace, které zvýšily
jejich efektivitu.
Novější přípravky konvenční chemoterapie
Od 90. let minulého století se značně zpomalil přírůstek nových látek s
cytostatickým účinkem do onkologické praxe. Nicméně lze zmínit několik novějších
látek, které doplnily stávající paletu protinádorových cytostatik, používaných v
hematoonkologii. Ze skupiny alkylačních látek byl do klinické praxe zaveden
bendamustin (RIBOMUSTIN, v ČR neregistrován), který má
ve srovnání s klasickými alkylačními látkami nižší toxicitu. Používá se v dávce
80 mg/m2 denně v pětidenním cyklu k léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické
lymfatické leukémie. Značného uplatnění v léčbě lymfoproliferačních onemocnění
doznala purinová analoga11/. Fludarabin (FLUDARA)
je jediný z purinových analogů, který se inkorporuje též do RNA a poškozuje
nejen transkripci, ale i translaci. To vysvětluje jeho účinnost na klidové buňky.
Kromě toho má proapoptotické účinky, čímž je vhodný k léčbě maligních
lymfoproliferací, kde je dominantním patogenetickým mechanismem právě inhibice
apoptózy. Nejčastěji se podává v pětidenním cyklu v dávce 25 mg/m2 denně i.v
nebo 40 mg/m2 per os. Jiný purinový analog kladribin (LEUSTATIN,
LITAK) se stal základním lékem u trichocelulární leukémie. Podává se v
sedmidenní kontinuální infuzi v dávce 3,6 mg/m2 denně. Kladribin je možno se
stejným efektem podat i v pětidenním cyklu v dávce 5 mg/m2 denně, nověji v s.c.
aplikaci ambulantně v dávce 0,14 mg/kg po 5 dnů. Poněkud méně se používá
2- deoxycoformycin, pentostatin (NIPENT, v ČR neregistrován),
silný inhibitor adenosindeaminázy, který má obdobné indikace jako fludarabin a
kladribin, ale jeho podávání je provázeno vyšším výskytem nežádoucích účinků. Z
nově zaváděných cytostatik lze zmínit homoharingtonin,
který působí degradaci polyribosomů. Je alternativním lékem rezistentní
chronické myeloidní leukémie. U nás není zatím dostupný.
Do klinické praxe se v posledních letech znovu vracejí některá dlouho známá
léčiva, neboť se ukázalo, že pro své speciální mechanismy účinku mohou být v
některých situacích úspěšně využity. Je to např. pyrimidinový nukleosid
5-azacytidin (VIDAZA, v ČR neregistrován). Byl syntetizován v
60. letech minulého století v ČR, později isolován jako antibiotikum (ladakamycin)
v USA. Přes výrazné protinádorové účinky se však uplatňoval pouze omezeně v
léčbě akutních leukémií. Poněkud častěji se v této indikaci používal derivát
2´deoxy-5 azacytidin, decitabin (DACOGEN, v ČR
neregistrován). Později bylo zjištěno, že azacytidin působí hypometilaci DNA a
může tak vést ke změně exprese některých genů, důležitých pro buněčnou
diferenciaci14/. V posledních letech se začalo s jeho komerční
výrobou a uplatňuje se zatím zejména v léčbě myelodysplastického syndromu (MDS).
Doporučená dávka je 75 mg/m2 denně po 7 dní v jednom měsíčním cyklu. Léčba
azacytidinem významně snížila riziko transformace MDS do akutní leukémie8/.
Vzhledem ke značnému emetogennímu účinku se doporučuje premedikace antiemetiky.
Arsentrioxid, oxid arzeničitý (TRISENOX) byl v
použit již počátkem minulého století k léčbě chronické myeloidní leukémie, znovu
pak byl zaveden do klinické praxe jako užitečný lék akutní promyelocytární
leukémie15/. Zdá se, že vzhledem k mechanismu jeho účinku najde i
širší uplatnění. Je totiž účinným induktorem apoptózy. Indukci působí různým
způsobem, aktivuje cysteinové proteázy (kapsázy), zvyšuje intracelulární
koncentraci kyslíkových radikálů, zvyšuje expresi proteinu bax (čímž omezuje
účinnost proteinu bcl-2, silného inhibitoru apoptózy) a inhibuje NFkB (nukleární
faktor kappa B). Současně má arsentrioxid antiproliferační účinky
zprostředkované zvýšenou expresí inhibitorů cyklin-dependentních kináz10/.
Inhibice VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) svědčí pro jeho
antiangiogenní účinky. Byly popsány i jeho účinky diferenciační, které spolu s
degradací transkriptu fuzního genu PML/RAR hrají hlavní úlohu v léčebném účinku
u akutní promyelocytární leukémie. Podává se v hodinové infuzi fyziologického
roztoku v dávce 0,15 mg/kg denně až do dosažení remise. Může indukovat až 80 %
kompletních remisí. Z nežádoucích účinků se uvádí kašel, rash, světloplachost,
parestezie, artralgie, nevolnost a zvracení.
Thalidomid (MYRIN, v ČR neregistrován, schválen
specifický program) byl původně používán jako hypnotikum, ale jeho klinické
použití bylo zakázáno, neboť vedlo ke vzniku těžkých malformací plodů žen, které
thalidomid užívaly v těhotenství. Jak bylo později zjištěno, thalidomid má
výrazné antiangiogenní účinky, které byly nepochybně příčinou malformací plodu.
Vzhledem k tomu, že angiogeneze je jedním z faktorů umožňujících růst nádoru,
thalidomid byl „rehabilitován“ a stal se užitečným lékem u některých nádorových
onemocnění16/. Kromě antiangiogenního účinku potlačuje expresi TNF
alfa (tumor necrosis factor) a snižuje expresi některých adhezivních molekul12/.
V hematologické onkologii byl zaveden do léčby myelodysplastického syndromu a
mnohočetného myelomu. Podává se perorálně v dávce 200 mg denně (maximální denní
dávka je 800 mg). Nežádoucí účinky jsou zácpa a periferní neuropatie.
Lenalidomid (REVLIMID, v ČR neregistrován) je derivát
thalidomidu, jehož biologické účinky jsou poněkud širší a u něhož jsou
předpoklady využití v podobných indikacích jako u thalidomidu. Pro klinické
studie byla doporučena dávka 25 mg/denně p.o.
Z novějších léků používaných v hematologické onkologii lze zmínit ještě dva
přípravky. Anagrelid (XAGRID, THROMBOREDUCTIN) je
imidazolchinazolinový derivát, který snižuje maturaci megakaryocytů a omezuje
tvorbu trombocytů. Stal se účinným lékem primární trombocytémie. V dávce 0,5 mg
per os 4x denně (maximálně 5 mg denně) se dosáhne snížení počtu krevních
destiček již během dvou týdnů. Léčba má být dlouhodobá. Nežádoucí účinky se
vyskytnou nejvýše u 20 % nemocných. Jsou to bolesti hlavy, palpitace, průjem,
nadýmání a horečka. Opatrnosti je třeba u nemocných s městnanou srdeční slabostí
(tachykardie, vasodilatace) a poruchami funkce jater a ledvin.
Tretinoin, kyselina all-trans retinová, ATRA (VESANOID) je přirozený
metabolit retinolu s výraznými diferenciačními účinky na maligní promyelocyty.
Mechanismus účinku spočívá v potlačení fuzního genu (PML/RAR alfa), vznikajícího
reciprokou translokací chromosomů 15 a 17. Chimérický protein, který je
produktem zmíněného genu, inhibuje transkripci diferenciačních genů a umožňuje
tak zvýšenou proliferaci leukemických buněk. Jeho expresi potlačuje tretinoin.
Většinou se podává se standardní chemoterapií. Včasná léčba tretinoinem může
zabránit vzniku konsumpční koagulopatie. Lék se podává perorálně v celkové denní
dávce 45 mg/m2 rozdělené do dvou dílčích dávek až do dosažení remise, nebo max.
90 dnů. Komplikací léčby může být tzv. retenční syndrom, projevující se retencí
tekutin, výpotky, horečkou a leukocytózou.
Využití monoklonálních protilátek
Ačkoliv monoklonální protilátky byly objeveny již v 60. letech minulého století,
jejich využití v léčbě nádorových onemocnění bylo možné až po podrobném
experimentálním ověřování6/. Původně byly studovány monoklonální
protilátky připravené imunizací myší lidskými buňkami (imunizovanými B-lymfocyty
získanými ze sleziny a z myelomových buněk). Problémem terapeutického použití
monoklonálních protilátek připravených na myších byla tvorba lidských protilátek
(tzv. HAMA-human antimouse antibodies). Generické názvy takto připravených
protilátek jsou označovány koncovkou „-mab“. Tvorbu HAMA lze omezit vytvořením
tzv. chimerické protilátky, která obsahuje pouze 30-40 % myší komponenty a tzv.
konstantní oblast je tvořena ze 60-70 % lidskou bílkovinou. Tyto protilátky se
nazývají chimerické, v generickém názvosloví označované koncovkou „-ximab“.
Jinou možností je příprava tzv. humanizované protilátky obsahující pouze 5-10 %
myší komponenty. V generickém názvosloví nesou humanizované protilátky ppříponu,,
íponu „-zumab“. Pokroky molekulární biologie a genového inženýrství
umožnily přípravu rekombinantních monoklonálních protilátek, které nevyvolávají
v lidském organismu tvorbu protilátek HAMA. Studiu mechanismu jejich účinku bylo
věnováno mnoho experimentálního úsilí. Ukázalo se, že nejvýznamnějším účinkem je
patrně podpora programované smrti buňky (apoptózy). Po navázání protilátky na
specifický receptor nastává aktivace kaskády intracelulárních pochodů působících
smrt cílové buňky apoptózou.
Samotné monoklonální protilátky („naked“) jak chimerické, tak humanizované se
začaly uplatňovat především v léčbě lymfoproliferačních onemocnění. Snaha
posílit jejich účinnost vedla ke konstrukci tzv. konjugovaných monoklonálních
protilátek, kdy je na protilátku navázan radionuklid, cytotoxická látka nebo
toxin4/. Smyslem konjugace je dosažení maximálního účinku na cílové
struktury. Monoklonální protilátka donese zářič přímo k nádorovým buňkám,
radiace je soustředěna na nádorovou tkáň bez radiačního účinku na normální tkáně.
Podobně může být cíleně dopravena k nádorovým buňkám cytotoxická látka.
Monoklonální protilátky používané nebo zaváděné do léčby hematoonkologických
onemocnění jsou uvedeny v tabulce 1.
Tab.1. Přehled monoklonálních protilátek k léčbě hematologických
malignit
generický název |
název přípravku |
cílový antigen |
použití |
rituximab
alemtuzumab
gemtuzumab
ibritumomab *
tositumomab *
apolizumab *
epratuzumab * |
Mabthera
MabCampath
Mylotarg
Zevalin (90Yt)
Bexxar (131I)
-
- |
CD-20
CD-52
CD-33
CD-20
CD-20
HLA-DR
CD-22 |
NHL,
CLL, MW
CLL
AML
NHL
NHL
NHL
NHL |
(*) přípravky v klinickém zkoušení,
NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie,
MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie
Rituximab (MABTHERA) je nejdéle používaná, genetickým
inženýrstvím získaná chimerická protilátka proti antigenu CD-20, který se
nachází na normálních i maligních B-lymfocytech. Antigen je exprimován buňkami u
více než 95 % nehodgkinských lymfomů typu B, není však přítomen na
hematopoetických kmenových buňkách, na pro-B-buňkách a na plazmocytech. Tato
protilátka se specificky váže na antigen CD-20 a působí cytolýzu B-lymfocytů.
Rituximab též indukuje apoptózu B-buněk a zvyšuje citlivost k protinádorové
terapii5/. Proto je výhodná jeho kombinace s cytostatickou léčbou.
Hlavní indikací jsou folikulární nehodgkinské B-lymfomy, dále chronická
lymfatická leukémie a Waldenstrámova makroglobulinémie. Doporučuje se aplikace v
nitrožilní infuzi v dávce 375 mg/m2, přípustné jsou i vyšší dávky. Z nežádoucích
účinků se popisuje cytokinová reakce (teplota, třesavka, tachykardie,
bronchokonstrikce, angioedém, pruritus), která se může objevit zejména po první
injekci. Výjimečně může aplikace rituximabu vyvolat anafylaktickou
hypersenzitivní reakci. U chronické lymfatické leukémie s vysokým počtem
lymfocytů může podání rituximabu vyvolat syndrom z náhlého rozpadu tumoru.
Alemtuzumab (MABCAMPATH) je humanizovaná monoklonální
protilátka anti CD-52. Tento antigen je přítomen na normálních i maligních T i B
lymfocytech, na monocytech a na makrofázích, chybí však na hematopoetických
kmenových buňkách9/. Je méně efektivní na vypuzení leukemických buněk
ze sekundárních lymfatických orgánů, ale je účinný u buněk s defektem p53,
rezistentních na chemoterapii. Hodí se pro léčbu minimální reziduální nemoci v
konsolidační léčbě chronické lymfatické leukémie. Vzhledem k efektu alemtuzumabu
na T-lymfocyty i na normální populaci B a T buněk exprimujících CD-52, léčba
přináší zvýšené riziko oportunních infekcí a aktivace cytomegalovirové infekce.
Mezi nežádoucí účinky patří dále cytokinová reakce a přechodná granulocytopenie
a trombocytopenie. Obvyklé dávkování je 1. den 3 mg, 2. den 10 mg, 3. den 30 mg,
při dobré toleranci dále 3 x týdně 30 mg po 12 týdnů v nitrožilní infuzi.
Gemtuzumab ozagamycin (MYLOTARG, v ČR neregistrován) je
humanizovaná rekombinantní protilátka anti CD-33 konjugovaná s cytotoxickou
látkou - antibiotikem calicheamycinem4/. Buňky akutní myeloblastické
leukémie exprimující CD-33 jsou tedy pro tuto protilátku cílovou strukturou.
Lék se používá u akutní myeloblastické leukémie rezistentní ke konvenční
chemoterapii. Podává se v dávce 9 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi ve 14 - 28
denních intervalech, celkem 3krát po sobě. Z nežádoucích účinků se popisuje
cytokinová reakce, neutropenie, trombocytopenie. Zjištěný toxický účinek
gemtuzumabu na jaterní sinusoidy může být příčinou vzniku venookluzivní choroby
(sinusoid obstructive syndrom). Vyskytuje se sice vzácně, ale může být fatální
komplikací.
Inhibitory signálního přenosu
Jedním z perspektivních cest k ovlivnění nádorové proliferace je inhibice
nitrobuněčných pochodů, které se podílejí na přeměně normálních buněk v buňky
nádorové. Nejvíce zkušeností je v současné době s použitím látek, které blokují
průběh tzv. signální transdukce, tj. přenosu signálu z buněčných receptorů do
buněčného jádra, kterým se ovlivní transkripce a změna buněčného fenotypu2,7/.
V průběhu transdukční kaskády existuje větší počet terapeutických cílů. Kromě
látek působících blokádu buněčných receptorů, k níž se používají především
monoklonální protilátky, se prověřuje účinnost inhibitorů blokujících přenos
zprostředkovaný proteiny ras (inhibitory farnesyltranferázy, z nichž některé
jsou již předmětem klinického zkoušení) a zejména účinnost inhibitorů různých
proteinkináz (proteinkinázy A, proteinkinázy C, proteinkinázy M-TOR). Do
klinické praxe bylo dosud zavedeno několik inhibitorů tyrosinkináz. Jde vesměs o
nízkomolekulární látky blokující fosforylaci těchto kináz. Většina z těch, které
blokují receptorové tyrosinkinázy, se zkouší převážně v léčbě solidních nádorů
jako např. gefitinib (IRESSA, v ČR neregistrován), erlotinib (TARCEVA, v ČR
neregistrován). V hematologické onkologii se uplatňuje imatinib (GLIVEC). Jiným
místem zásahu do nitrobuněčných pochodů je inhibice proteasomu1/.
Jediná v praxi používaná látka této kategorie je bortezomib (VELCADE), účinná
především u mnohočetného myelomu. Poznatek, že rozvoj nádorového onemocnění není
pouze výsledkem vystupňované proliferace, ale též blokády programované smrti
buňky (apoptózy), soustřeďuje pozornost i na uplatnění látek, které jsou schopny
apoptózu indukovat. Zmíníme se podrobněji o přípravcích, které již našly
uplatnění v hematoonkologické praxi.
Imatinib je derivát amidopyridinu, původně označovaný jako
STI-571 (signal transduction inhibitor). Působí blokádu bcr-abl tyrosinkinázy a
potlačuje proliferaci buněk exprimujících bcr-abl7/. Stal se proto
velmi účinným lékem CML. Již první klinické zkoušky ukázaly, že imatinib může
indukovat hematologickou remisi onemocnění až u 90 % nemocných. U 60-80 %
nemocných byla zjištěna i remise cytogenetická. Nejvyšší procento
cytogenetických remisí bylo zaznamenáno u nově diagnostikovaných a dosud
neléčených nemocných. Poněkud nižší účinnost má imatinib u akcelerované fáze CML.
U blastického zvratu je jeho účinnost nejistá. Lék se podává v dávce 400 mg
denně, dlouhodobě až do ztráty citlivosti. Postupný vznik rezistence k imatinibu
se vysvětluje aktivací jiných mutagenních onkogenů při klonální divergenci,
která se v průběhu CML vyvíjí. Léčba imatinibem se zpravidla dobře toleruje,
nežádoucí účinky jsou málo závažné. Nejčastěji se pozorují myalgie, artralgie,
svalové křeče, kožní rash a nevolnost, vzácně hepatotoxicita a retence tekutin.
U nemocných předléčených chemoterapií se popisuje granulocytopenie a
trombocytopenie. Imatinib působí též blokádu dalších tyrosinkináz, což naznačuje
možnost jeho použití i mimo CML. Blokuje napři tyrosinkinázu receptoru pro SCF (stem
cell factor - c-kit ligand). Získaná mutace c-kit genu a následně indukovaná
proliferace buněk exprimujících c-kit byla zjištěna u relativně vzácného
gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST), zcela rezistentního ke konvenční
chemoterapii a radioterapii. Dalším možným cílem pro imatinib je tyrosinkináza
receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGF), který je mitogenem pro pojivové
tkáně a může se uplatnit v patogenezi některých myeloproliferací. Konečně se
imatinib může aplikovat jako účinná léčba tzv. hypereozinofilního syndromu a
chronické eozinofilní leukémie3/. Za eozinofilní proliferaci je totiž
odpovědný fuzní gen FIPIL1-PDGFralfa, jehož aktivitu imatinib blokuje. V prvních
klinických studiích vedla léčba imatinibem ke kompletní remisi u 90 % nemocných.
Bortezomib je derivát kyseliny boronové, zatím jediný v
praxi použitelný inhibitor proteasomu. Proteasom je multi-katalytický enzymový
komplex, který hraje klíčovou úlohu v řízení proteinů regulujících buněčný
cyklus a proces apoptózy. Narušení degradace těchto proteinů může vést ke
zpomalení nebo zastavení buněčného cyklu rychle proliferujících buněk. Kromě
toho zasahuje proteasom významně do regulace procesu apoptózy ovlivněním funkce
transkripčního faktoru NF-kB (nukleární faktor kappa B). NF-kB aktivuje
transkripci genů pro růstové faktory (interleukin-6, angiogenní faktory a
antiapoptotické faktory). Inhibice proteasomu proto může nejen potlačovat
proliferaci, ale inhibicí NFkB indukovat i apoptózu. Jedinou dosud prověřenou
indikací pro bortezomib v hematologické onkologii je mnohočetný myelom13/.
Podává se v dávce 1,3 mg/m2 i.v. 2 x týdně po dobu 2 týdnů s následnou
přestávkou 10 dní (tj. 1., 4., 8. a 11. den ve 21 denním cyklu), s možností jeho
kombinace s vysokodávkovaným dexametasonem. Maximální počet cyklů byl stanoven
na osm. Z výsledků dosud publikovaných klinických studií vyplývá, že bortezomib
je účinný i u nemocných s relabujícím onemocněním, předléčených různými
chemoterapeutickými režimy. Z nežádoucích účinků se popisuje anorexie, nevolnost,
slabost, průjem a teploty. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, pro něž musela
být léčba přerušena, byly periferní sensorická neuropatie a trombocytopenie.
Uvažuje se o možném použití bortezomibu i u jiných hematologických malignit (Waldenstrámovy
makroglobulinémie a u některých nehodgkinských lymfomů). Uvedené přípravky
přispěly ke zlepšení prognózy mnoha nádorových onemocnění krvetvorby. Přehled
jejich uplatnění u jednotlivých hematologických malignit ukazuje tab.2.
Je však třeba podotknout, že kurativního účinku lze u většiny z nich
dosáhnout pouze transplantací hematopoetických kmenových buněk. V případech, kdy
není transplantace možná (pro chybění dárce, věk nemocného, přidružené choroby
aj.) představuje chemoterapie jedinou účinnou léčebnou modalitu.
Tab. 2. Uplatnění některých nových léčiv u hematologických malignit
myeloproliferační choroby |
AML
azacytidin
decitabin
gemtuzumab |
APL
tretinoin
arsentrioxid |
MDS
thalidomid
azacytidin |
CML
imatinib
homoharingtonin |
PT
anagrelid |
lymfoproliferační choroby |
NHL
rituximab
bendamustin |
CLL
rituximab
alemtuzumab |
MW
rituximab |
MM
thalidomid
lenalidomid |
|
p u r i n o v á a n a l o g
a |
bortezomib |
|
APL=akutní promyelocytární leukémie, MDS= myelodysplastický syndrom,
CML= chronická myeloidní leukémie, PT= primární trombocytémie,
MM= mohočetný myelom, NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie, MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie
Literatura:
- Adams J, Palombella VJ, Elliott,PJ. Proteasome inhibition: a new strategy
in cancer treatment. Invest.New Drugs 2000, 18: 109-121.
- Capdeville R, Silberman S. Imatinib: A targeted clinical drug development.
Semin Hematol 2003, 40, (Suppl.2): 13-20.
- Coutré S, Gotlib J. Targeted treatment of hypereosinophilic syndromes and
chronic eosinophilic leukemia with imatinib mesylate. Semin Cancer Biol 2004,
14: 23-31.
- Dillman RO. Monoclonal antibodies in the treatment of malignancy. Basic
concepts and recent developments. Cancer Invest 2001, 19: 833-841.
- Grossbard MI (Ed): Monoclonal antibody-based therapy of cancer. Marcel
Dekker, New York 1999.
- Hajdúch M, Michálek J, Papajík T, et al. Monoklonální protilátky v
onkologii. Medifórum, Praha, 2000.
- Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin onkol 2003, 16:
243-248.
- Kornblith AB, Hagerndorn JE, Silverman LR, et al. Impact of azacytidine on
the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a
randomized phase III trial. J Clin Oncol 2002, 20: 2441-2452.
- Mayer J. Campath-1H (alemtuzumab) v léčbě leukémií a v modulaci imunity.
Klin onkol 2003, 16: 138-140.
- Miller WH, Schipper HM, Lee JS, et al. Mechanism of action of arsenic
trioxid. Cancer Res 2002, 62, 3893-3903.
- Nabhan C, Gartenhaus RB, Tallman MS. Purine nukleosid analogues and
combination therapies in B-cell chronic lymphocytic leukemia: dawn of new era.
Leuk Res 2004, 28: 430-443.
- Rajkumar S, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy
with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treat Rev 2000, 26: 351-362.
- Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of
bortezomib in relapsed, refractory myeloma. New Engl J Med 2003, 26:
2609-2617.
- Sigalotti L, Altomonte M, Colizzi F, et al. 5-aza-2´-deoxycytidin (decitabine)
treatment of hematopoietic malignancies: a multimechanism therapeutic approach?
Blood 2003, 101: 4644-4646.
- Soignet SL, Frankel SRO, Doure D, et al. United states multicenter study
of arsenic trioxid in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol
2001, 19: 3852-3860.
- Thomas DA, Kantarjian M. Current role of thalidomide in cancer treatment.
Curr opin Oncol 2000,12: 564-573.