NOVÉ POHLEDY NA LÉČBU HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT

Nádorová onemocnění krvetvorby (hematologické malignity) se od zhoubných solidních nádorů li?í v několika směrech. Je to předev?ím systémová povaha onemocnění, relativně časté posti?ení mlad?ích věkových kategorií a lep?í odpověd' na protinádorovou léčbu. Ji? koncem 20. století byly zaznamenány velmi příznivé léčebné výsledky, kterých bylo dosa?eno racionálněj?ím pou?itím protinádorové chemoterapie a její kombinací s dal?ími metodami protinádorové léčby (tzv. multimodální léčba). Svým podílem přispělo i zavedení transplantací kostní dřeně (hematopoetických kmenových buněk), a to jak autologních, tak alogenních. Komplexní podpůrná léčba umo?nila účinněji vyu?ít protinádorovou chemoterapii i ?ir?í aplikace transplantací, neboť obě tyto léčebné modality jsou pravidelně provázeny záva?nými ne?ádoucími účinky, kterým mů?e komplexní podpůrná léčba čelit. Na přelomu století se začaly objevovat nové léky, které přinesly dal?í zlep?ení prognózy u nemocných s hematologickými malignitami⁷/. Kromě toho i klasické způsoby léčby doznaly určité modifikace, které zvý?ily jejich efektivitu.

Od 90. let minulého století se značně zpomalil přírůstek nových látek s cytostatickým účinkem do onkologické praxe. Nicméně lze zmínit několik nověj?ích látek, které doplnily stávající paletu protinádorových cytostatik, pou?ívaných v hematoonkologii. Ze skupiny alkylačních látek byl do klinické praxe zaveden bendamustin (RIBOMUSTIN, v ČR neregistrován), který má ve srovnání s klasickými alkylačními látkami ni??í toxicitu. Pou?ívá se v dávce 80 mg/m2 denně v pětidenním cyklu k léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfatické leukémie. Značného uplatnění v léčbě lymfoproliferačních onemocnění doznala purinová analoga¹¹/. Fludarabin (FLUDARA) je jediný z purinových analogů, který se inkorporuje té? do RNA a po?kozuje nejen transkripci, ale i translaci. To vysvětluje jeho účinnost na klidové buňky. Kromě toho má proapoptotické účinky, čím? je vhodný k léčbě maligních lymfoproliferací, kde je dominantním patogenetickým mechanismem právě inhibice apoptózy. Nejčastěji se podává v pětidenním cyklu v dávce 25 mg/m2 denně i.v nebo 40 mg/m2 per os. Jiný purinový analog kladribin (LEUSTATIN, LITAK) se stal základním lékem u trichocelulární leukémie. Podává se v sedmidenní kontinuální infuzi v dávce 3,6 mg/m2 denně. Kladribin je mo?no se stejným efektem podat i v pětidenním cyklu v dávce 5 mg/m2 denně, nověji v s.c. aplikaci ambulantně v dávce 0,14 mg/kg po 5 dnů. Poněkud méně se pou?ívá 2- deoxycoformycin, pentostatin (NIPENT, v ČR neregistrován), silný inhibitor adenosindeaminázy, který má obdobné indikace jako fludarabin a kladribin, ale jeho podávání je provázeno vy??ím výskytem ne?ádoucích účinků. Z nově zaváděných cytostatik lze zmínit homoharingtonin, který působí degradaci polyribosomů. Je alternativním lékem rezistentní chronické myeloidní leukémie. U nás není zatím dostupný.

Do klinické praxe se v posledních letech znovu vracejí některá dlouho známá léčiva, neboť se ukázalo, ?e pro své speciální mechanismy účinku mohou být v některých situacích úspě?ně vyu?ity. Je to např. pyrimidinový nukleosid 5-azacytidin (VIDAZA, v ČR neregistrován). Byl syntetizován v 60. letech minulého století v ČR, později isolován jako antibiotikum (ladakamycin) v USA. Přes výrazné protinádorové účinky se v?ak uplatňoval pouze omezeně v léčbě akutních leukémií. Poněkud častěji se v této indikaci pou?íval derivát 2´deoxy-5 azacytidin, decitabin (DACOGEN, v ČR neregistrován). Později bylo zji?těno, ?e azacytidin působí hypometilaci DNA a mů?e tak vést ke změně exprese některých genů, důle?itých pro buněčnou diferenciaci¹⁴/. V posledních letech se začalo s jeho komerční výrobou a uplatňuje se zatím zejména v léčbě myelodysplastického syndromu (MDS). Doporučená dávka je 75 mg/m2 denně po 7 dní v jednom měsíčním cyklu. Léčba azacytidinem významně sní?ila riziko transformace MDS do akutní leukémie⁸/. Vzhledem ke značnému emetogennímu účinku se doporučuje premedikace antiemetiky.

Arsentrioxid, oxid arzeničitý (TRISENOX) byl v pou?it ji? počátkem minulého století k léčbě chronické myeloidní leukémie, znovu pak byl zaveden do klinické praxe jako u?itečný lék akutní promyelocytární leukémie¹⁵/. Zdá se, ?e vzhledem k mechanismu jeho účinku najde i ?ir?í uplatnění. Je toti? účinným induktorem apoptózy. Indukci působí různým způsobem, aktivuje cysteinové proteázy (kapsázy), zvy?uje intracelulární koncentraci kyslíkových radikálů, zvy?uje expresi proteinu bax (čím? omezuje účinnost proteinu bcl-2, silného inhibitoru apoptózy) a inhibuje NFkB (nukleární faktor kappa B). Současně má arsentrioxid antiproliferační účinky zprostředkované zvý?enou expresí inhibitorů cyklin-dependentních kináz¹⁰/. Inhibice VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) svědčí pro jeho antiangiogenní účinky. Byly popsány i jeho účinky diferenciační, které spolu s degradací transkriptu fuzního genu PML/RAR hrají hlavní úlohu v léčebném účinku u akutní promyelocytární leukémie. Podává se v hodinové infuzi fyziologického roztoku v dávce 0,15 mg/kg denně a? do dosa?ení remise. Mů?e indukovat a? 80 % kompletních remisí. Z ne?ádoucích účinků se uvádí ka?el, rash, světloplachost, parestezie, artralgie, nevolnost a zvracení.

Thalidomid (MYRIN, v ČR neregistrován, schválen specifický program) byl původně pou?íván jako hypnotikum, ale jeho klinické pou?ití bylo zakázáno, neboť vedlo ke vzniku tě?kých malformací plodů ?en, které thalidomid u?ívaly v těhotenství. Jak bylo později zji?těno, thalidomid má výrazné antiangiogenní účinky, které byly nepochybně příčinou malformací plodu. Vzhledem k tomu, ?e angiogeneze je jedním z faktorů umo?ňujících růst nádoru, thalidomid byl ,,rehabilitován" a stal se u?itečným lékem u některých nádorových onemocnění¹⁶/. Kromě antiangiogenního účinku potlačuje expresi TNF alfa (tumor necrosis factor) a sni?uje expresi některých adhezivních molekul¹²/. V hematologické onkologii byl zaveden do léčby myelodysplastického syndromu a mnohočetného myelomu. Podává se perorálně v dávce 200 mg denně (maximální denní dávka je 800 mg). Ne?ádoucí účinky jsou zácpa a periferní neuropatie. Lenalidomid (REVLIMID, v ČR neregistrován) je derivát thalidomidu, jeho? biologické účinky jsou poněkud ?ir?í a u něho? jsou předpoklady vyu?ití v podobných indikacích jako u thalidomidu. Pro klinické studie byla doporučena dávka 25 mg/denně p.o.

Z nověj?ích léků pou?ívaných v hematologické onkologii lze zmínit je?tě dva přípravky. Anagrelid (XAGRID, THROMBOREDUCTIN) je imidazolchinazolinový derivát, který sni?uje maturaci megakaryocytů a omezuje tvorbu trombocytů. Stal se účinným lékem primární trombocytémie. V dávce 0,5 mg per os 4x denně (maximálně 5 mg denně) se dosáhne sní?ení počtu krevních destiček ji? během dvou týdnů. Léčba má být dlouhodobá. Ne?ádoucí účinky se vyskytnou nejvý?e u 20 % nemocných. Jsou to bolesti hlavy, palpitace, průjem, nadýmání a horečka. Opatrnosti je třeba u nemocných s městnanou srdeční slabostí (tachykardie, vasodilatace) a poruchami funkce jater a ledvin.

Tretinoin, kyselina all-trans retinová, ATRA (VESANOID) je přirozený metabolit retinolu s výraznými diferenciačními účinky na maligní promyelocyty. Mechanismus účinku spočívá v potlačení fuzního genu (PML/RAR alfa), vznikajícího reciprokou translokací chromosomů 15 a 17. Chimérický protein, který je produktem zmíněného genu, inhibuje transkripci diferenciačních genů a umo?ňuje tak zvý?enou proliferaci leukemických buněk. Jeho expresi potlačuje tretinoin. Vět?inou se podává se standardní chemoterapií. Včasná léčba tretinoinem mů?e zabránit vzniku konsumpční koagulopatie. Lék se podává perorálně v celkové denní dávce 45 mg/m2 rozdělené do dvou dílčích dávek a? do dosa?ení remise, nebo max. 90 dnů. Komplikací léčby mů?e být tzv. retenční syndrom, projevující se retencí tekutin, výpotky, horečkou a leukocytózou.

Vyu?ití monoklonálních protilátek
Ačkoliv monoklonální protilátky byly objeveny ji? v 60. letech minulého století, jejich vyu?ití v léčbě nádorových onemocnění bylo mo?né a? po podrobném experimentálním ověřování⁶/. Původně byly studovány monoklonální protilátky připravené imunizací my?í lidskými buňkami (imunizovanými B-lymfocyty získanými ze sleziny a z myelomových buněk). Problémem terapeutického pou?ití monoklonálních protilátek připravených na my?ích byla tvorba lidských protilátek (tzv. HAMA-human antimouse antibodies). Generické názvy takto připravených protilátek jsou označovány koncovkou ,,-mab". Tvorbu HAMA lze omezit vytvořením tzv. chimerické protilátky, která obsahuje pouze 30-40 % my?í komponenty a tzv. konstantní oblast je tvořena ze 60-70 % lidskou bílkovinou. Tyto protilátky se nazývají chimerické, v generickém názvosloví označované koncovkou ,,-ximab". Jinou mo?ností je příprava tzv. humanizované protilátky obsahující pouze 5-10 % my?í komponenty. V generickém názvosloví nesou humanizované protilátky ppříponu,, íponu ,,-zumab". Pokroky molekulární biologie a genového in?enýrství umo?nily přípravu rekombinantních monoklonálních protilátek, které nevyvolávají v lidském organismu tvorbu protilátek HAMA. Studiu mechanismu jejich účinku bylo věnováno mnoho experimentálního úsilí. Ukázalo se, ?e nejvýznamněj?ím účinkem je patrně podpora programované smrti buňky (apoptózy). Po navázání protilátky na specifický receptor nastává aktivace kaskády intracelulárních pochodů působících smrt cílové buňky apoptózou.

Samotné monoklonální protilátky (,,naked") jak chimerické, tak humanizované se začaly uplatňovat předev?ím v léčbě lymfoproliferačních onemocnění. Snaha posílit jejich účinnost vedla ke konstrukci tzv. konjugovaných monoklonálních protilátek, kdy je na protilátku navázan radionuklid, cytotoxická látka nebo toxin⁴/. Smyslem konjugace je dosa?ení maximálního účinku na cílové struktury. Monoklonální protilátka donese zářič přímo k nádorovým buňkám, radiace je soustředěna na nádorovou tkáň bez radiačního účinku na normální tkáně. Podobně mů?e být cíleně dopravena k nádorovým buňkám cytotoxická látka. Monoklonální protilátky pou?ívané nebo zaváděné do léčby hematoonkologických onemocnění jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab.1. Přehled monoklonálních protilátek k léčbě hematologických malignit

(*) přípravky v klinickém zkou?ení,
NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie,
MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie

Rituximab (MABTHERA) je nejdéle pou?ívaná, genetickým in?enýrstvím získaná chimerická protilátka proti antigenu CD-20, který se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech. Antigen je exprimován buňkami u více ne? 95 % nehodgkinských lymfomů typu B, není v?ak přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, na pro-B-buňkách a na plazmocytech. Tato protilátka se specificky vá?e na antigen CD-20 a působí cytolýzu B-lymfocytů. Rituximab té? indukuje apoptózu B-buněk a zvy?uje citlivost k protinádorové terapii⁵/. Proto je výhodná jeho kombinace s cytostatickou léčbou. Hlavní indikací jsou folikulární nehodgkinské B-lymfomy, dále chronická lymfatická leukémie a Waldenstrámova makroglobulinémie. Doporučuje se aplikace v nitro?ilní infuzi v dávce 375 mg/m2, přípustné jsou i vy??í dávky. Z ne?ádoucích účinků se popisuje cytokinová reakce (teplota, třesavka, tachykardie, bronchokonstrikce, angioedém, pruritus), která se mů?e objevit zejména po první injekci. Výjimečně mů?e aplikace rituximabu vyvolat anafylaktickou hypersenzitivní reakci. U chronické lymfatické leukémie s vysokým počtem lymfocytů mů?e podání rituximabu vyvolat syndrom z náhlého rozpadu tumoru.

Alemtuzumab (MABCAMPATH) je humanizovaná monoklonální protilátka anti CD-52. Tento antigen je přítomen na normálních i maligních T i B lymfocytech, na monocytech a na makrofázích, chybí v?ak na hematopoetických kmenových buňkách⁹/. Je méně efektivní na vypuzení leukemických buněk ze sekundárních lymfatických orgánů, ale je účinný u buněk s defektem p53, rezistentních na chemoterapii. Hodí se pro léčbu minimální reziduální nemoci v konsolidační léčbě chronické lymfatické leukémie. Vzhledem k efektu alemtuzumabu na T-lymfocyty i na normální populaci B a T buněk exprimujících CD-52, léčba přiná?í zvý?ené riziko oportunních infekcí a aktivace cytomegalovirové infekce. Mezi ne?ádoucí účinky patří dále cytokinová reakce a přechodná granulocytopenie a trombocytopenie. Obvyklé dávkování je 1. den 3 mg, 2. den 10 mg, 3. den 30 mg, při dobré toleranci dále 3 x týdně 30 mg po 12 týdnů v nitro?ilní infuzi.

Gemtuzumab ozagamycin (MYLOTARG, v ČR neregistrován) je humanizovaná rekombinantní protilátka anti CD-33 konjugovaná s cytotoxickou látkou - antibiotikem calicheamycinem⁴/. Buňky akutní myeloblastické leukémie exprimující CD-33 jsou tedy pro tuto protilátku cílovou strukturou.

Lék se pou?ívá u akutní myeloblastické leukémie rezistentní ke konvenční chemoterapii. Podává se v dávce 9 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi ve 14 - 28 denních intervalech, celkem 3krát po sobě. Z ne?ádoucích účinků se popisuje cytokinová reakce, neutropenie, trombocytopenie. Zji?těný toxický účinek gemtuzumabu na jaterní sinusoidy mů?e být příčinou vzniku venookluzivní choroby (sinusoid obstructive syndrom). Vyskytuje se sice vzácně, ale mů?e být fatální komplikací.

Inhibitory signálního přenosu
Jedním z perspektivních cest k ovlivnění nádorové proliferace je inhibice nitrobuněčných pochodů, které se podílejí na přeměně normálních buněk v buňky nádorové. Nejvíce zku?eností je v současné době s pou?itím látek, které blokují průběh tzv. signální transdukce, tj. přenosu signálu z buněčných receptorů do buněčného jádra, kterým se ovlivní transkripce a změna buněčného fenotypu^2,7/. V průběhu transdukční kaskády existuje vět?í počet terapeutických cílů. Kromě látek působících blokádu buněčných receptorů, k ní? se pou?ívají předev?ím monoklonální protilátky, se prověřuje účinnost inhibitorů blokujících přenos zprostředkovaný proteiny ras (inhibitory farnesyltranferázy, z nich? některé jsou ji? předmětem klinického zkou?ení) a zejména účinnost inhibitorů různých proteinkináz (proteinkinázy A, proteinkinázy C, proteinkinázy M-TOR). Do klinické praxe bylo dosud zavedeno několik inhibitorů tyrosinkináz. Jde vesměs o nízkomolekulární látky blokující fosforylaci těchto kináz. Vět?ina z těch, které blokují receptorové tyrosinkinázy, se zkou?í převá?ně v léčbě solidních nádorů jako např. gefitinib (IRESSA, v ČR neregistrován), erlotinib (TARCEVA, v ČR neregistrován). V hematologické onkologii se uplatňuje imatinib (GLIVEC). Jiným místem zásahu do nitrobuněčných pochodů je inhibice proteasomu¹/. Jediná v praxi pou?ívaná látka této kategorie je bortezomib (VELCADE), účinná předev?ím u mnohočetného myelomu. Poznatek, ?e rozvoj nádorového onemocnění není pouze výsledkem vystupňované proliferace, ale té? blokády programované smrti buňky (apoptózy), soustřeďuje pozornost i na uplatnění látek, které jsou schopny apoptózu indukovat. Zmíníme se podrobněji o přípravcích, které ji? na?ly uplatnění v hematoonkologické praxi.

Imatinib je derivát amidopyridinu, původně označovaný jako STI-571 (signal transduction inhibitor). Působí blokádu bcr-abl tyrosinkinázy a potlačuje proliferaci buněk exprimujících bcr-abl⁷/. Stal se proto velmi účinným lékem CML. Ji? první klinické zkou?ky ukázaly, ?e imatinib mů?e indukovat hematologickou remisi onemocnění a? u 90 % nemocných. U 60-80 % nemocných byla zji?těna i remise cytogenetická. Nejvy??í procento cytogenetických remisí bylo zaznamenáno u nově diagnostikovaných a dosud neléčených nemocných. Poněkud ni??í účinnost má imatinib u akcelerované fáze CML. U blastického zvratu je jeho účinnost nejistá. Lék se podává v dávce 400 mg denně, dlouhodobě a? do ztráty citlivosti. Postupný vznik rezistence k imatinibu se vysvětluje aktivací jiných mutagenních onkogenů při klonální divergenci, která se v průběhu CML vyvíjí. Léčba imatinibem se zpravidla dobře toleruje, ne?ádoucí účinky jsou málo záva?né. Nejčastěji se pozorují myalgie, artralgie, svalové křeče, ko?ní rash a nevolnost, vzácně hepatotoxicita a retence tekutin. U nemocných předléčených chemoterapií se popisuje granulocytopenie a trombocytopenie. Imatinib působí té? blokádu dal?ích tyrosinkináz, co? naznačuje mo?nost jeho pou?ití i mimo CML. Blokuje napři tyrosinkinázu receptoru pro SCF (stem cell factor - c-kit ligand). Získaná mutace c-kit genu a následně indukovaná proliferace buněk exprimujících c-kit byla zji?těna u relativně vzácného gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST), zcela rezistentního ke konvenční chemoterapii a radioterapii. Dal?ím mo?ným cílem pro imatinib je tyrosinkináza receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGF), který je mitogenem pro pojivové tkáně a mů?e se uplatnit v patogenezi některých myeloproliferací. Konečně se imatinib mů?e aplikovat jako účinná léčba tzv. hypereozinofilního syndromu a chronické eozinofilní leukémie³/. Za eozinofilní proliferaci je toti? odpovědný fuzní gen FIPIL1-PDGFralfa, jeho? aktivitu imatinib blokuje. V prvních klinických studiích vedla léčba imatinibem ke kompletní remisi u 90 % nemocných.

Bortezomib je derivát kyseliny boronové, zatím jediný v praxi pou?itelný inhibitor proteasomu. Proteasom je multi-katalytický enzymový komplex, který hraje klíčovou úlohu v řízení proteinů regulujících buněčný cyklus a proces apoptózy. Naru?ení degradace těchto proteinů mů?e vést ke zpomalení nebo zastavení buněčného cyklu rychle proliferujících buněk. Kromě toho zasahuje proteasom významně do regulace procesu apoptózy ovlivněním funkce transkripčního faktoru NF-kB (nukleární faktor kappa B). NF-kB aktivuje transkripci genů pro růstové faktory (interleukin-6, angiogenní faktory a antiapoptotické faktory). Inhibice proteasomu proto mů?e nejen potlačovat proliferaci, ale inhibicí NFkB indukovat i apoptózu. Jedinou dosud prověřenou indikací pro bortezomib v hematologické onkologii je mnohočetný myelom¹³/. Podává se v dávce 1,3 mg/m2 i.v. 2 x týdně po dobu 2 týdnů s následnou přestávkou 10 dní (tj. 1., 4., 8. a 11. den ve 21 denním cyklu), s mo?ností jeho kombinace s vysokodávkovaným dexametasonem. Maximální počet cyklů byl stanoven na osm. Z výsledků dosud publikovaných klinických studií vyplývá, ?e bortezomib je účinný i u nemocných s relabujícím onemocněním, předléčených různými chemoterapeutickými re?imy. Z ne?ádoucích účinků se popisuje anorexie, nevolnost, slabost, průjem a teploty. Nejzáva?něj?ími ne?ádoucími účinky, pro ně? musela být léčba přeru?ena, byly periferní sensorická neuropatie a trombocytopenie. Uva?uje se o mo?ném pou?ití bortezomibu i u jiných hematologických malignit (Waldenstrámovy makroglobulinémie a u některých nehodgkinských lymfomů). Uvedené přípravky přispěly ke zlep?ení prognózy mnoha nádorových onemocnění krvetvorby. Přehled jejich uplatnění u jednotlivých hematologických malignit ukazuje tab.2.

Je v?ak třeba podotknout, ?e kurativního účinku lze u vět?iny z nich dosáhnout pouze transplantací hematopoetických kmenových buněk. V případech, kdy není transplantace mo?ná (pro chybění dárce, věk nemocného, přidru?ené choroby aj.) představuje chemoterapie jedinou účinnou léčebnou modalitu.

Tab. 2. Uplatnění některých nových léčiv u hematologických malignit

APL=akutní promyelocytární leukémie, MDS= myelodysplastický syndrom,
CML= chronická myeloidní leukémie, PT= primární trombocytémie,
MM= mohočetný myelom, NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie, MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie

Literatura:

1. Adams J, Palombella VJ, Elliott,PJ. Proteasome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Invest.New Drugs 2000, 18: 109-121.
2. Capdeville R, Silberman S. Imatinib: A targeted clinical drug development. Semin Hematol 2003, 40, (Suppl.2): 13-20.
3. Coutré S, Gotlib J. Targeted treatment of hypereosinophilic syndromes and chronic eosinophilic leukemia with imatinib mesylate. Semin Cancer Biol 2004, 14: 23-31.
4. Dillman RO. Monoclonal antibodies in the treatment of malignancy. Basic concepts and recent developments. Cancer Invest 2001, 19: 833-841.
5. Grossbard MI (Ed): Monoclonal antibody-based therapy of cancer. Marcel Dekker, New York 1999.
6. Hajdúch M, Michálek J, Papajík T, et al. Monoklonální protilátky v onkologii. Medifórum, Praha, 2000.
7. Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin onkol 2003, 16: 243-248.
8. Kornblith AB, Hagerndorn JE, Silverman LR, et al. Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2002, 20: 2441-2452.
9. Mayer J. Campath-1H (alemtuzumab) v léčbě leukémií a v modulaci imunity. Klin onkol 2003, 16: 138-140.
10. Miller WH, Schipper HM, Lee JS, et al. Mechanism of action of arsenic trioxid. Cancer Res 2002, 62, 3893-3903.
11. Nabhan C, Gartenhaus RB, Tallman MS. Purine nukleosid analogues and combination therapies in B-cell chronic lymphocytic leukemia: dawn of new era. Leuk Res 2004, 28: 430-443.
12. Rajkumar S, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treat Rev 2000, 26: 351-362.
13. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. New Engl J Med 2003, 26: 2609-2617.
14. Sigalotti L, Altomonte M, Colizzi F, et al. 5-aza-2´-deoxycytidin (decitabine) treatment of hematopoietic malignancies: a multimechanism therapeutic approach? Blood 2003, 101: 4644-4646.
15. Soignet SL, Frankel SRO, Doure D, et al. United states multicenter study of arsenic trioxid in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001, 19: 3852-3860.
16. Thomas DA, Kantarjian M. Current role of thalidomide in cancer treatment. Curr opin Oncol 2000,12: 564-573.