Oznámenie hlavného odborníka pre hematológiu
o použití
biosimilárnych liekov
Článok 1
Definícia biologického lieku
Biologické lieky (v angl. literatúre biological medical
products, biopharmaceuticals) sú definované ako lieky obsahujúce proteíny alebo
nukleové kyseliny pripravené pomocou biotechnológie (rekombinantnými alebo
hybridnými technikami), t.j. nie priamou extrakciou z prirodzeného biologického
zdroja. Biotechnológia predstavuje súbor metód využívajúcich metabolizmus, resp.
špecifické vlastnosti živých systémov alebo biologických látok vo výrobnom
procese (napr. rekombinantné techniky).
Článok 2
Definícia generického a biosimilárneho lieku
Ako generický je možné označiť liek, ktorý v porovnaní
s originálnym liekom obsahuje rovnakú účinnú látku (pomocné látky sa môžu
odlišovať), je identický v účinku, dávkovaní a spôsobe aplikácie, používa sa
v rovnakých indikáciach, je bioekvivalentný a jeho výrobný proces, čistota
a kvalita spĺňa príslušné štandardy. Bioekvivalencia je definovaná ako
neprítomnosť signifikantného rozdielu v dostupnosti účinnej látky v mieste jej
účinku medzi generickým a originálnym liekom pri podaní rovnakého molárneho
množstva účinnej látky za podobných podmienok. V prípade generických liekov
s účinnou látkou s malou molekulovou hmotnosťou sú tieto bioekvivalentné
s originálnym liekom vtedy, keď sú farmakologicky ekvivalentné. T.j. majú
rovnakú účinnú látku (zhoda potvrdená magnetickou rezonanciou alebo hmotnostnou
spektroskopiou), dávkovanie a spôsob aplikácie, a ich biologická dostupnosť po
podaní rovnakého mólového množstva za podobných podmienok je podobná do tej
miery, že ich účinok a bezpečnostný profil je možné považovať za rovnaký.
Pri biologických liekoch sa pre
ich generické kópie používa názov biosimilárny liek (angl. biosimilars alebo
follow-on biologics).
Článok 3
Špecifiká biosimilárnych liekov v porovnaní s
ostatnými generickými liekmi
Biologické lieky sa značne
odlišujú od chemických liekov s účinnou látkou s nízkou molekulovou hmotnosťou -
ide o makromolekuly nukleových kyselín alebo bielkovinovej povahy (u väčšiny sa
molekulová hmotnosť pohybuje v rozmedzí 20.000-150.000 KDa). Majú komplexnú
štruktúru (terciálnu a kvartérnu štruktúru proteínov s posttranslačnými
modifikáciami, ako je napr. glykozylácia, tvorba disulfidových mostíkov atď.;
interakciu viacerých peptidových reťazcov) a komplexný mechanizmus účinku. V
prípade látok podstupujúcich posttranslačné modifikácie, akou je napr.
glykozylácia, nie sú ich súčasné analytické metódy schopné z
fyzikálno-chemického hľadiska úplne charakterizovať. Ich výroba je technologicky
a časovo náročná; súčasťou výrobného postupu je použitie bunkových kultúr
a pridávanie aditívnych látok, ktoré stabilizujú produkt alebo zabezpečujú
výživu bunkových kultúr.
Článok 4
Registrácia biosimilárnych
látok
V prípade generických liekov
s účinnou látkou s nízkou molekulovou hmotnosťou, ak je preukázaná
bioekvivalencia s originálnym liekom, predpokladá sa aj podobný bezpečnostný
profil a účinnosť. Štúdie zamerané na bezpečnosť a účinnosť nie sú preto
v uvedenej skupine liekov nevyhnutné pre ich registráciu a uvedenie na trh. Je
možná vzájomná zámena medzi generickým a originálnym liekom.
V prípade biosimilárnych liekov
nie je uvedený postup možný. Rozdiely v terciálnej a kvartérnej štruktúre
proteínov (rozdiely v glykozylácii, existencia viacerých izoforiem) môžu
ovplyvňovať biologickú aktivitu a účinnosť. Zastúpenie jednotlivých
glykozylovaných foriem a izoforiem v jednotlivých biologických liekoch sa môže
líšiť a môže byť príčinou rozdielnej biologickej aktivity. K heterogenite
prípravku prispieva taktiež prímes zložiek bunkových kultúr, kultivačných médií
a aditívnych látok.
Aj v prípade, že sa potvrdí
bioekvivalencia 2 biologických liekov (t.j. rovnaké chemické zloženie a rovnaká
farmakokinetika), nemusí to nevyhnutne znamenať rovnakú účinnosť a rovnaký
profil nežiadúcich účinkov (použitie rozdielnych bunkových kultúr, a z toho
vyplývajúci problém imunogenicity; problém reprodukovateľnosti výrobného
procesu).
Štúdie zamerané na bezpečnosť
a účinnosť sú preto pri biosimilárnych liekoch potrebné pre komplexné posúdenie
bezpečnosti a klinickej účinnosti. Európska agentúra pre hodnotenie medicínskych
produktov (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA))
vyžaduje ich realizáciu pre registráciu biosimilárnych liekov a ich uvedenie na
trh. Vzájomná zámena medzi biosimilárnym a originálnym biologickým liekom je
z uvedených dôvodov problematická.
Článok 5
Zámena biosimilárnych
a biologických liekov
Z vyššie uvedených dôvodov sa
biosimilárne lieky nedajú považovať za lieky identické s originálnymi
biologickými liekmi. Ide o lieky podobné, nie však o identické a presné kópie,
ale taktiež nie o originálne lieky. Z uvedeného vyplýva, že nie je možné voľne
zamienať biosimilárny liek s originálnym liekom tak, ako je to možné pri
ostatných generických liekoch. Vzhľadom na možný rozdielny účinok a iný profil
nežiadúcich účinkov by sa v prípade nastavenia pacienta malo podľa možnosti
pokračovať v liečbe tým istým prípravkom, čo by mal rešpektovať tak klinický
lekár, ako aj farmaceut vydávajúci liek.
Tieto skutočnosti zohľadňuje vo
svojej smernici pre biologické lieky aj EMEA, v ktorej sa uvádza: „Každý
biologický liek má byť jasne identifikovateľný a označenie biosimilars
neznamená, že lieky sú identické, plne zameniteľné a automaticky
substituovateľné... Generický prístup nie je z odborného hľadiska vhodný pre
biologické lieky.“
V Martine dňa 1.2.2007
Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.
hlavný odborník pre hematológiu MZ SR